Cuối năm 241, thái tử Tôn Đăng chết ở tuổi 33. Trước khi chết, Đăng có làm một tờ di biểu bày tỏ nỗi lòng và khuyên ngăn Tôn Quyền về những việc tương lai, Tôn Quyền xem xong thì sa nước mắt[38]. Ngôi trữ quân bỏ trống khiến những tranh cãi trong triều nổi lên và việc này dần khiến Tôn Quyền chán nản và suy kiệt. Năm 242, ông lập con trai thứ ba là Tôn Hòa, do Vương thị sanh ra, làm hoàng thái tử[3][37]. Tuy nhiên, ông cũng yêu thương một người con trai khác do Vương phu nhân sinh ra, Tôn Bá, và cho phép Tôn Bá có những đãi ngộ ngang với thái tử — hành động này khiến nhiều quan chức ngả theo phe Tôn Bá vì nghĩ ông này sẽ sớm lật đổ Tôn Hòa, nhưng Tôn Quyền không biết gì về những chuyện này. Sau năm 245, khi Tôn Hòa và Tôn Bá bắt đầu mở phủ đệ riêng, quan hệ của họ trở nên tồi tệ, và Tôn Bá bắt đồng có những hành động mưu đoạt quyền của Tôn Hòa. Bởi nghe lời gièm pha của con gái là Tôn Lỗ Ban, Tôn Quyền trách cứ mẫu thân của Tôn Hòa là Vương phu nhân vì việc này — khiến bà ta âu buồn mà chết. Ông cũng ngăn cản các quan chức gặp Tôn Hòa và Tôn Bá với ý đồ khiến họ không thể tạo lập vây cánh lớn mạnh trong tương lai, nhưng không thể ngăn chặn tham vọng của Tôn Bá. Thật vậy, khi Lục Tốn cố gắng để bảo vệ Tôn Hòa, Tôn Bá bèn vu cáo ông ta bằng những tội lỗi không có thật, khiến Tôn Quyền giận dữ và đay nghiến Lục Tốn, cuối cùng ông ta lo buồn mà chết[37].

Năm 248, Triệu Thị Trinh nổi dậy chống Ngô ở Giao Chỉ (miền Bắc Việt Nam ngày nay). Tôn Quyền sai Lục Dận là cháu của Lục Tốn đem quân thảo phạt, tiêu diệt toàn bộ nghĩa quân[39][40].

Năm 250, vì chán nản với việc Tôn Bá luôn tìm cớ hãm hại Tôn Hòa, Tôn Quyền đã có một hành động hết sức bất ngờ, ông buộc Tôn Bá phải tự tử, cùng lúc phế truất Tôn Hòa (người vốn không có lỗi gì), và sau đó lập ấu tử mới 8 tuổi, Tôn Lượng, làm thái tử thế cho Tôn Hòa. Việc này gặp phải sự phản đối của phò mã Thừa tướng Chu Cứ (chồng của con gái Tôn Quyền là Tôn Lỗ Dục), nhưng sự can ngăn của Chu Cứ không những chẳng giúp gì được cho Tôn Hòa, mà trái lại còn dẫn đến họa sát thân, vì Tôn Quyền đã buộc Chu Cứ phải tự sát sau đó. Nhiều quan chức phản đối việc phế trữ quân, cũng như bọn người theo phe Tôn Bá, đã bị hành quyết.

Trong thời gian này, Tôn Quyền sai các tướng cứ định kỳ lại đến phá các con đê ở gần biên giới với Ngụy, mục đích là khiến vùng đất này bị ngập lụt, từ đó khiến nước Ngụy không có thời gian rảnh mà tấn công xuống phía nam.

Năm 251, Tôn Quyền hạ chiếu lập hậu — người được chọn là mẫu thân của Tôn Lượng, phu nhân Phan Thục. (Trước đây, ông có rất nhiều vợ, nhưng chưa bao giờ phong một ai lên ngôi Chánh cung, chỉ có một ngoại lệ là Bộ phu nhân, người thị thiếp được sủng ái nhất, nhưng chỉ là truy phong sau khi bà qua đời năm 238.) Cuối năm đó, tuy nhiên, thấy rằng Tôn Hòa không có lỗi nên Tôn Quyền muốn gọi Hòa trở về, nhưng cuối cùng do sự can thiệp của con gái ông là Tôn Lỗ Ban cùng tôn thất Tôn Tuấn, những người ủng hộ thái tử Tôn Lượng. Khi này ông đã rất già yếu (69 tuổi vào năm đó) và, theo kiến nghị của Tôn Tuấn, bổ nhiệm con trai của Gia Cát Cẩn là Gia Cát Khác làm nhiếp chính trong tương lai cho Tôn Lượng[3], mặc dù ông cũng có đánh giá rằng Gia Cát Khác là kẻ kiêu ngạo và hay có những ý kiến trái ngược với mọi người[41]. Vào thời điểm đó ở khắp nước Ngô, người ta vẫn ấn tượng với những thành tích gần đây của Khác, đều tin rằng Khác là lựa chọn thích hợp nhất cho địa vị nhiếp chính vương[42].

Năm 252, Tôn Quyền lập phế thái tử Tôn Hòa làm Nam Dương vương, con thứ 5 Tôn Phấn làm Tề vương, con thứ 6 Tôn Hưu làm Lang Nha vương. Cùng năm đó, khi Tôn Quyền bệnh trọng đang hấp hối, Phan hoàng hậu bị cung nhân ám sát, nhưng sự việc cụ thể diễn ra như thế nào vẫn là một bí ẩn. Các quan chức của Ngô tuyên bố rằng do hoàng hậu tính tình độc ác và khắc nghiệt, khiến cung nhân căm ghét, nên họ nhân khi bà đang ngủ đã xông vào cung bóp cổ tới chết, trong khi nhiều sử gia, bao gồm Hồ Tam Tỉnh, người viết bài bình cho Tư trị thông giám cho Tư Mã Quang, tin rằng việc này là do thế lực triều thần ở Ngô làm ra, vì họ sợ Phan thị sẽ chiếm lấy quyền lực khi trở thành hoàng thái hậu lúc Tôn Quyền không còn[43]. Ngày 21 tháng 5 năm 252,[lower-alpha 1] Tôn Quyền tồ ở tuổi 70 (theo cách tính tuổi truyền thống của phương Đông), và Tôn Lượng lên kế ngôi[3][44]. Tôn Quyền được an táng vào tháng 8 hoặc tháng 9 năm 252[lower-alpha 1] tại một lăng mộ đặt tại Tử Kim Sơn ngày nay là Nam Kinh[3][43].